Почему не все люди болеют COVID-19? Поиск причин привел к ДНК

Коронавирус ведет себя избирательно: одни страны сильно страдают от эпидемии, в других ситуация более спокойная. Многие люди переносят болезнь без симптомов, а кто-то попадает в реанимацию. Одно из объяснений — генетическая предрасположенность. Не исключено, что в ДНК есть мутации, сдерживающие или, наоборот, облегчающие проникновение вируса в организм.

Генетики объединяют усилия

В марте Андреа Ганна из Института молекулярной биологии Университета Хельсинки запустил проект по исследованию генетики пациентов с COVID-19 (COVID-19 Host Genetics Initiative). Сейчас к нему присоединились 158 научных коллективов со всего мира. Одни анализируют открытые базы данных геномов, выявляя инфицированных, другие собирают образцы у пациентов в особенно пострадавших регионах. Компания Genotek — пока единственный российский участник — работает с уже имеющимися в ее распоряжении образцами ДНК.

"Мы предложили нашим клиентам, которые сдавали у нас генетические тесты, ответить на несколько вопросов — были ли они инфицированы коронавирусом, насколько сильно проявлялась болезнь, есть ли факторы риска, осложняющие ее течение. Мы планируем собрать порядка ста тысяч анкет. Глобальная цель — научная публикация о генетической предрасположенности к коронавирусной инфекции у россиян", — говорит генеральный директор Genotek Валерий Ильинский.

В геномах SARS-CoV-2 найдены мутации, связанные с адаптацией к человеку

Компания использует микрочипы, рекомендованные консорциумом COVID-19 Host Genetics Initiative. Они позволяют прочитать одновременно 650 тысяч последовательностей в геноме — те, что изменчивы у более чем одного процента населения.

"Мне не известно, чтобы кто-то исследовал достаточно образцов и сделал определенные выводы. Пока все сводится к умозрительным гипотезам без реальных экспериментов и проверки на статистическую значимость", — подчеркивает Ильинский.

Механизм проникновения в клетку коронавируса известен со времен эпидемии SARS. На липидной оболочке SARS-CoV-2 находятся белки-шипы, которые связываются с белками-рецепторами ACE2 на мембране клетки слизистой человека и используют их как ворота, чтобы внедриться в организм. Логично предположить, что могут существовать мутации гена, кодирующего ACE2, усиливающие или, наоборот, ослабляющие действие вируса.

Новый коронавирус проникает в клетку

Оба коронавируса действуют одинаково. Белок-шип на вирусной частице использует два белка на мембране клетки слизистой человека как ворота, чтобы проникнуть в организм

Ученые из США, Канады, Индии и Сингапура проанализировали более 290 тысяч геномов людей из почти четырех сотен популяций и обнаружили несколько вариантов генов ACE2, которые влияют на его взаимодействие с белком-шипом. Причем все эти мутации довольно редкие.

Специалисты из Бельгии обратили внимание на фермент ACE1, который, как и ACE2, участвует в регуляции кровотока в сосудах. У носителя одного из вариантов гена ACE1 — аллеля D (с делецией с 16 интроне) — ACE2 не очень активен, белка вырабатывает меньше. В результате белку-шипу на вирусной частице не с чем связываться, он не может проникнуть в клетку и у человека меньше шансов заразиться.

Анализ геномов жителей 25 стран Европы, Турции, Израиля показал, что в некоторых регионах носителей D-аллеля больше и там меньше заболевших, ниже смертность от COVID-19. В Китае и Южной Корее, первыми пострадавших от эпидемии, D-аллель встречается редко.

Коронавирус SARS-CoV-2 под электронным микроскопом
Чтобы белок-шип на вирусной частице проник в организм, его нужно активировать. Это делает еще один фермент на мембране клетки человека — TMPRSS2, принадлежащий семейству сериновых протеаз (они расщепляют другие белки).

Ученые из Италии проанализировали 1025 вариантов гена, кодирующего TMPRSS2, в ДНК людей из 17 разных популяций. И хотя некоторые варианты нередки, значимых корреляций с числом заболевших не выявили. Однако авторы работы полагают, что это, возможно, удастся для тех участков ДНК, которые регулируют активность данного гена, — так называемых экспрессий локусов количественных признаков (eQTL). Недавний препринт индийских исследователей это подтвердил: найдены мутации, которые меняют работу генов для белка TMPRSS2 конкретно в легких и тем самым способствуют быстрому распространению в Европе и Северной Америке нового коронавируса подтипа A2a.

В то же время ученые из Орегонского университета медицины и науки в США указали на гены, контролирующие иммунную систему, в частности кодирующие лейкоцитарные антигены — HLA. Эти молекулы первыми цепляются к вирусной частице, распознают ее и сигнализируют т-клеткам: "это враг, убей". Чем больше в крови HLA, тем сильнее иммунная система.

Выяснилось, что некоторые типы HLA действуют эффективнее, обнаруживают больше вирусных частиц. Это значит, что есть какие-то мутации генов, кодирующих эти молекулы-сенсоры. Действительно, у больных коронавирусом чаще встречались аллели HLA B46:01 — они особенно плохо справлялись с распознаванием вируса. В данных о геномах пациентов, сильно пострадавших от эпидемии SARS в 2002-2004 годы, тоже нашли эту мутацию.